格雷科技6：格雷科技5

摘要普拉格雷是一种已经被批准上市的口服抗血栓药物，中国专利01815108.6 要求保护的是普拉格雷的盐酸盐

 

摘要普拉格雷是一种已经被批准上市的口服抗血栓药物，中国专利01815108.6 要求保护的是普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐在无效程序中，专利复审委员会和一审法院认为该专利不具有创造性，应当被宣告全部无效，而二审法院作出了相反的判决。

在该案中，涉及到如何确定选择发明的创造性，特别是预料不到的技术效果这一问题本文从该案出发，讨论了判断选择发明的创造性时应当注意的问题，包括比较对象、预料不到的技术效果判断标准、举证责任和实验证据等问题关键词：选择发明, 创造性, 预料不到的技术效果

选择发明是一类特殊的发明，根据《专利审查指南》的规定，选择发明是指从现有技术中公开的范围中，有目的地选择现有技术中未提到的窄范围或个体的发明而在判断选择发明的创造性时，预料不到的技术效果是考虑的主要因素。

（参见《专利审查指南（2010）》第2 部分第4 章第4.3 节）预料不到的技术效果是指，发明同现有技术相比，技术效果产生了“质”或“量”的变化，而这种变化是本领域技术人员无法事先预料或推理的（参见《专利审查指南（2010）》第2 部分第4 章第5.3 节）。

选择发明在不同的技术领域中都可能存在，但是在化学领域中更为常见，这主要是由于在化学领域，出现“预料不到的技术效果”的可能性更大在北京市高院近期针对一件普拉格雷酸加成盐的专利无效行政诉讼的审理中，涉及到了对于选择发明创造性的判断。

普拉格雷是第一三共和礼来两公司共同开发的一种口服抗血栓药物，该药物于2009 年2月在欧盟被批准上市中国专利01815108.6 要求保护的是普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐，该专利于2005 年8 月10 日在中国被授权。

请求人华夏生生科技（北京）有限公司于2011 年向专利复审委员会就本专利提出无效宣告请求专利复审委员会经过审理，做出了专利全部无效的决定（第4W101335 号无效决）一审法院维持了专利复审委员会的决定，。

（（2013）一中知行初字第 2469 号）但被二审法院撤销（（2015）高行（知）终字第 2879 号）在本案的审理中，涉及到如何确定选择发明的创造性，特别是预料不到的技术效果这一问题一、案情介绍第一三共株式会社和宇部兴产株式会社是专利号为01815108.6，发明名称为“氢化吡啶衍生物酸加成盐”的中国专利的专利权人。

该专利权利要求1 和2 分别保护了2- 乙酰氧基-5-（α- 环丙基羰基-2- 氟苄基）-4,5,6,7- 四氢噻吩并[3,2-c] 吡啶的盐酸盐和马来酸盐请求人针对该专利提出了无效宣告请求，无效的理由之一是，该专利全部权利要求不具有创造性。

专利复审委员会经过审理，做出无效决定在无效决定中专利复审委员会认为，由于证据2 和3 （证据2和3分别为中国专利92111584.9 的公开文本和美国专利US5288726 及其部分译文）中已经公开了普拉格雷化合物“药学上可接受盐”这一大范围。

而涉案专利在这一较大的范围中，选择了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐这两种具体的方案，属于选择发明，因此，在判断涉案专利是否具有创造性时，应当考虑其相对于现有技术是否取得了预料不到的技术效果关于技术效果，专利复审委员会认为，虽然根据说明书的记载，显示普拉格雷盐酸盐和马来酸盐相对于自由体对血小板凝集抑制作用增强，然而，并不能证明普拉格雷盐酸盐和马来酸盐相对于现有技术，即“药学上可接受盐”的范围内，在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面具有预料不到的技术效果。

而对于说明书主张的毒性、保存和处理稳定性等方面的效果，则没有任何证据涉案专利作为选择发明，没有说明具有预料不到的技术效果，因此，被专利复审委员会宣告全部无效专利权人起诉至法院，一审法院认可了专利复审委员会的观点，维持了无效决定。

但是，专利权人上诉至二审法院后，二审法院做出了相反的认定在判决中，二审法院并没有否认本专利属于选择发明，也认可对于选择发明，判断是否具有创造性时需要考虑是否具有预料不到的技术效果，并认为应当将本专利技术方案与其他普拉格雷可药用盐效果进行比较。

然而，二审法院进一步认为，证据2 或3 给出的是通式化合物及其可药用盐，优选化合物包括普拉格雷，本领域技术人员基于通常的认知可以预测，普拉格雷及其可药用盐具有基本相同的技术效果，因此，本专利说明书将本专利限定的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行比较，以说明其进步的方法，符合将本专利技术方案与最接近的现有技术进行对比的方法。

二审法院认为，专利复审委员会将普拉格雷和普拉格雷可药用盐的技术效果加以区分，缺乏事实依据，也违背了本领域技术人员通常的认知，进而撤销了一审判决和无效决定二、比较的对象理论上，在判断技术效果是否属于预料不到时，比较的对象应该是现有技术，这一点并不存在争议；然而，从普拉格雷的案例中可以看出，在实践中判断被选择的较窄的技术方案的效果是否达到了预料不到的程度时，如何确定现有技术的水平和对比的对象，却是存在争议的问题。

本案中二审法院认为“本领域技术人员基于通常的认知可以预测，普拉格雷及其可药用盐具有基本相同的技术效果”，“将普拉格雷和普拉格雷可药用盐的技术效果加以区分，缺乏事实依据，也违背了本领域技术人员通常的认知”，但是，遗憾的是二审法院并没有给出作出上述判断的依据。

从普拉格雷案涉案专利的说明书中可以看出，普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的效体现在“在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面”效果提高，从说明书的记载可以看出，产生这样的效果，原因是药物动力学方面的提高。

根据说明书的记载，普拉格雷盐酸盐与自由体相比，血浆中浓度- 时间曲线下的面积值和最高血浆浓度增加这两个参数反应了药物吸收总量的变化，也就是人体对药物的吸收程度由于做成盐之后，吸收程度增加了，因此血小板凝集抑制作用也增强了。

事实上，在药物研究中，针对化合物进一步研究晶体或可药用盐，从而使药物的某些动力学方面的性质得到改善，是常规的研究思路有机药物分子的水溶性通常较差，在口服给药时，较差的水溶性会使得药物难以在胃肠中被吸收，而在药物分子中含有碱性基团的情况下，将难溶的药物做成盐以提高水溶性，进而改善药物的吸收，这在制药领域是常用的技术手段，制药领域存在普遍的动机去筛选某种具体的在药物动力学方面具有优势的盐。

在1999 年4 月由国家药品监督管理局颁布的《新药审批办法》中规定，第四类新药包括“改变已知盐类药物的酸根、碱基制成的原料药及其制剂”，该法规是基于当时的药物研发实践而作出的规定，从侧面也反映出上世纪90 年代末期，研发可药用盐已成为行业惯例。

药物成盐后通常不改变其适应症，仅改变其理化性质如溶解度、稳定性等，由于溶解度增大，将改善吸收，血浆中浓度-时间曲线下的面积值和最高血浆浓度也将提高，这是将化合物制备成可药用盐本身带来的效果，是本领域技术人员可以预期的。

因此，在本案中，现有技术中公开了不同的技术方案，既公开了普拉格雷游离碱也公开了普拉格雷可药用盐，由于现有技术可以预期游离基和可药用盐的效果不同，因此，仅仅与游离碱的技术方案进行比较，是不足以说明其具有创造性的，还需要在已经公开的“可药用盐”的范围内进行比较，证明具体的盐酸盐和马来酸盐具有预料不到的技术效果。

只有当专利权人证明产生了预料不到的技术效果时，才能认定具有创造性，而普拉格雷案中专利权人并没有提供证据证明普拉格雷盐酸盐和马来酸盐和其他可药用盐相比具有预料不到的技术效果，因而专利复审委员会和一审法院认定该专利不具有创造性，是合理的。

在判断选择发明的创造性时，是否具有预料不到的技术效果，应当与现有技术整体进行比较也就是说，不能仅仅用选择发明中效果最好的方案比较，也不能仅仅和现有技术中技术效果最差的方案进行比较，这样都是不全面的对于申请人来说，在具体案件中，要求申请人在说明书中将所有的现有技术都作为对比例是不现实的，申请人只能选择有限的方案作为对比例。

此时，为了有效地证明被选择的较窄的技术方案在“质”或“量”的变化超出可预期的范围，应当选择与技术效果最为接近的技术方案比较对于选择发明而言，较大的范围与被选择的较窄的范围最为接近，通常技术效果也最接近，因此，在证明选择发明具有创造性时，应当证明该方案与所在的较大的范围相比，仍然具有预料不到的技术效果。

三、“超出预期”的判断《专利审查指南》认为，预料不到的技术效果包括技术效果产生“质”的变化，也包括“量”的变化，如果“量”的变化超出人们可预期的程度，也可以认为是预料不到的技术效果虽然很难在“合理预期”和“超出预期”之间划出明确的界限，但至少可以肯定的是，不是任何程度的“量”的变化都是超出预期的，量的变化应当达到实质性变化的程度。

由于现有技术公开的范围可能较大，而在较大的范围内的具体技术方案有可能是没有被公开的，因此现有技术中很可能也没有关于每一个具体技术方案所产生的效果的记载但是，即使现有技术中没有公开具体的方案及其效果，但并不意味着大范围内的技术效果都基本相同，更不意味着在大范围的技术效果都无法预期。

本领域技术人员可以结合现有技术，对大范围内具体方案的效果进行实验，也可以合理地预期在大范围内的技术效果可能产生合理的波动只有在某一个较窄的范围内，技术效果的波动幅度超出了可预期的程度时，产生了“预料不到的技术效果”，此时，被选出的较窄的范围可能具有创造性。

为了证明被选择的较窄的技术方案具有预料不到的技术效果，应当在大范围内选取足够多的典型的方案作为对比，以证明技术效果在较窄的范围内变化超出了正常的预期在这种情况下，应当由申请人或专利权人提供现有技术合理预期的程度，从而才能证明被选择的较窄的方案的技术效果超出了合理的预期。

而在普拉格雷案中，由于专利权人说明书的记载仅仅比较了普拉格雷游离碱与盐酸盐和马来酸盐的差异，并不能体现现有技术可预期的程度，因此，虽然在程度上有所变化，仍然无法说明这种变化是超出预期的美国联邦巡回上诉法院曾经于2013 年12月就阿达帕林制剂专利是否显而易见做出判决，

（Galderma Laboratories, L.P. v. Tolmar, Inc. 737 F.3d 731）这份判决中也对预料不到的技术效果进行了讨论在该案中，涉案专利的权利要求包括药物组合物，能够有效治疗痤疮。

与现有技术相比，权利要求的区别是，涉案专利权利要求保护的组合物包括按重量计0.3% 的阿达帕林，而现有技术公开了同样的阿达帕林制剂，用于治疗痤疮，优选含有0.01-1% 的阿达帕林也就是说，现有技术公开了一个较大的范围，而专利权人从中选择了一个特定的技术方案。

本案审理的焦点之一在于，权利要求含有0.3% 阿达帕林的技术方案是否具有预料不到的技术效果对于这一点，专利权人的主张是，由于现有技术中有文献公开了，随着阿达帕林剂量的增加，副作用也增加，在涉案发明提交时，0.1%的剂量被认为是用于治疗痤疮的最优浓度。

也就是说，0.3% 的剂量与0.1% 的剂量相比，本领域技术人员的预期是，使用0.3% 的浓度会带来副作用的显著增加，而事实上0.3% 剂量的阿达帕林的副作用并没有显著提高，因此技术效果超出了本领域技术人员的预期。

地区法院支持了专利权人的观点，但是联邦巡回上诉法院则持相反观点多数法官认为，用于证明创造性的预料不到的结果（unexpected results）应当是“与现有技术的结果有质的不同，而不仅仅是程度的不同（different in kind and not merely in degree from the results of the prior art）”， 如果结果仅仅是百分比的区别而不是实质性区别，这种改变是在本领域技术人员的能力之内的。

由于本领域技术人员有能力调整比例，而结果在程度上会产生区别虽然在阿达帕林案中，预期的结果是副作用的增加，但实际结果中增加并没有出现，但这种结果与现有技术相比仍然是程度上的不同，而不是实质性的因此，专利权人从0.1%-1% 的范围中选择0.3% 并不具有创造性。

四、举证责任举证责任是指在无效或诉讼过程中，在事实无法查清的情况下，由谁承担不利的法律后果因此，举证责任如何分配直接关系到案件的审理结果在专利无效案件中，对于是否具有预料不到的技术效果，举证责任的分配一样直接影响案件的结果。

在判断一件专利是否具有创造性时，通常应当按照《专利审查指南》中规定的三步法进行判断，即首先确定最接近的现有技术，然后确定区别特征和发明实际解决的技术问题，然后判断要求保护的发明对于本领域技术人员是否显而易见。

而预料不到的效果则属于补充考虑的因素根据《专利审查指南》的规定，如果根据三步法可以判断出发明的技术方案对本领域的技术人员是非显而易见的，且能够产生有益的技术效果，具有创造性，就不再需要强调发明是否具有预料不到的技术效果。

但是，如果采用三步法进行判断，不能得出有创造性的结论时，如果发明与现有技术比具有预料不到的技术效果，可以确定发明具有创造性（参见《专利审查指南》第2 部分第4 章第6.3 节）对于选择发明，由于发明点就在于从现有技术中已经公开的大范围中选择较窄的范围，这种具体地选择通常是被认为在本领域技术人员能力之内的，因此不具有创造性；而例外的情况是，被选择的较窄的范围具有预料不到的技术效果。

在无效程序和无效诉讼程序中，较为合理的举证责任分配是，由请求人说明根据三步法，发明要求保护的技术方案是选择发明，选择较窄的方案是容易想到的，就完成了举证责任此时，应当由专利权人提出证据，证明该技术方案具有预料不到的技术效果，如果专利权人不能证明具有预料不到的技术效果，则认为选择发明不具有创造性。

在普拉格雷案中，请求人已经证明，权利要求与对比文件的区别特征在于本申请要求保护的是具体的盐，而且证据中也给出了启示，公开了可以采用常规手段制备化合物的盐，如用盐酸盐或马拉酸盐，从而说明涉案专利权利要求不具有创造性。

请求人从三步法出发证明涉案专利不具有创造性后，也就是完成了举证责任此时，存在预料不到的技术效果的举证责任应当由专利权人承担在专利权人不能提供证据发明存在预料不到的技术效果的情况下，则应当承担专利被无效的风险。

五、实验证据化学是实验科学，因此，实验数据是非常重要的；在很多情况下，只有通过实验数据的验证，才能认定相应的技术效果但是，对申请人来说，在提交专利申请时是很难把握现有技术的整体状况的，因此，在面对新的对比文件时，提交新的实验数据往往是很重要的。

在实践中也允许通过补充实验数据的方式，证明发明具有创造性的补充的实验数据并不会由于在申请日之后而绝对地不被考虑在普拉格雷案中，专利权人也曾试图通过补充实验证据的方式，证明该发明具有预料不到的技术效果，但是实验证据却没有被考虑，原因在于，专利权人提交的证据试图证明普拉格雷盐酸盐和马来酸盐所具有的出乎意料的存储稳定性这一效果在原说明书中缺乏依据。

在该案的无效过程中，专利权人提交了反证1，用来证明盐酸盐和马来酸盐与普拉格雷的多种不同的盐相比，具有出乎意料的存储稳定性然而，合议组认为，“保存稳定性”这一效果在本案说明书中仅是泛泛地提及，是本专利具备的众多效果之一，说明书中没有任何证据证明该效果存在，说明书的效果部分实验讨论的完全集中在口服吸收、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面，因此，“相对于其他盐而言具有预料不到的存储稳定性”这一结论在说明书中是没有教导的，本领域技术人员也无法推知普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐具有存储稳定性方面的显著优势，因此，反证1 的实验证据不能作为认定该专利具有创造性的依据。

在普拉格雷无效案中，涉案专利在说明书中记载了多种效果，其中，有一部分效果在实施例部分进行了研究和验证；还有一些效果则仅仅在说明书中被泛泛地提及，没有任何实验证据加以证明，本领域技术人员也无法确认这一效果是否存在。

专利权人在无效阶段补充实验证据所希望证明的“出乎意料的存储稳定性”就属于后者如果这一效果在说明书中无法确认，因此实验数据不能被用来证明有创造性在普拉格雷案中，由于在说明书中没有将普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐与其他可药用盐进行比较，因而被专利复审委员会和一审法院认为发明不具有预料不到的技术效果，不具有创造性。

但是，这一问题在无效程序中是有可能通过补充实验数据的方式克服的由于在涉案专利的说明书中，对口服吸收、代谢活性和血小板凝集抑制作用等方面进行了研究，假如专利权人在无效过程中，能提供新的实验证据，证明盐酸盐和马来酸盐与其他盐相比，在口服吸收、代谢活性和血小板凝集抑制作用等方面具有预料不到的技术效果，那么本案的结论有被改变的可能。

在实践中，通过补充实验证据来证明发明具有创造性的成功案例较少，原因是多方面的在一部分案件中，和普拉格雷案的情况类似，专利权人补充的实验证据试图证明的效果在说明书中没有相应的记载，还有很多案件，由于形式上的原因而没有被接受。

在无效过程中，可以补充提供的实验证据，既可以是关于现有技术的技术效果，也可以对于说明书中已经记载的技术效果进一步证明技术方案具有创造性在提交补充实验证据时，证据需要满足形式上的要求，经过质证才能被接受除此之外，在设计实验时，应该根据现有技术的方法或本发明所记载的方法设计实验步骤。

并且，补充实验证据用于证明的效果，应当是说明书中已经记载的、申请人在申请日之前已经认识到的技术效果，而不能将申请日之后新发现的效果通过补充数据的方式证据技术方案具有创造性六、结论在选择发明的创造性判断中，预料不到的技术效果是重要依据。

其中，具有预料不到的技术效果的举证责任应当由专利权人承担，由专利权人提供证据证明被选择的方案与现有技术相比，具有预料不到的技术效果在无效过程中，专利权人可以通过补充实验证据的方式证明存在预料不到的技术效果，但是，要证明的技术效果应当以说明书作为依据。

如果允许专利权人在无效过程中补充申请日之前并没有认识到或没有记载的技术效果，以证明创造性，则违反了先申请原则，因此是不能被允许的也就是说，在无效阶段补充提交实验证据时，所证明的效果仍然应当以说明书的记载为依据。

为了证明具有预料不到的效果，专利权人应当将被选择的技术方案和现有技术比较，比较对象应当是效果最为接近的技术方案以及可预期的水平，从而证明该发明的技术效果超出了预期文章来源：发表于《电子知识产权》杂志，2016年11月号，P66-72。

投稿邮箱customerservice@acip.cn