gszs(骨髓增生异常综合征最好的治疗方法)居然可以这样

王庚，田执梁，哈尔滨医科大学附属第二医院

 

摘 要：骨髓增生异常综合征是一组影响骨髓造血干细胞、祖细胞的克隆性疾病近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制的深入研究产生了许多新型药物目前对骨髓增生异常综合征治疗的药物包括缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂、端粒酶抑制剂、剪切体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对。

TP53突变药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗CD47的单克隆抗体对这些药物的作用机制、临床使用情况进行了总结，为患者治疗药物的选择提供参考骨髓增生异常综合征是一组影响骨髓造血干细胞、祖细胞的克隆性疾病，其特征是正常造血功能缺陷导致血细胞减少，有转化为急性髓细胞性白血病的风险。

目前，去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨以及造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征患者治疗的主要方式近年来，随着对骨髓增生异常综合征发病机制方面的最新研究产生了许多新型药物目前对骨髓增生异常综合征患者的治疗药物包括缺氧诱导因子（。

HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂、端粒酶抑制剂、剪切体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、新型去甲基化剂、免疫检测点抑制剂、针对TP53突变药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗CD47的单克隆抗体，本文对这些药物的作用机制、临床使用情况进行了总结，为患者新的靶向治疗和免疫治疗药物的选择提供参考。

1HIF脯氨酰羟化酶抑制剂HIF是一种异二聚体转录因子[1]，通过上调几个对红细胞生成至关重要的基因（包括促红细胞生成素、促红细胞生成素受体和参与铁代谢的蛋白质）来调节细胞对低氧条件的反应[2]HIF转录因子由

2个亚单位组成，1个氧敏感的α亚单位和1个组成性表达的β亚单位[1]α亚基在分子氧存在的情况下降解，而在缺氧条件下，它易位到细胞核，并与HIF-β形成异二聚体，从而激活HIF-1、HIF-2基因转录[1]

在常氧条件下，HIF可通过HIF脯氨酰羟化酶对HIF-α亚单位上的脯氨酰残基进行羟基化降解[2]因此，通过抑制HIF脯氨酰羟化酶来防止HIF降解，从而成为促进红细胞生成的一个受关注的靶点罗沙司他是一种口服。

HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，已在400多名慢性肾病患者中进行研究，并在中国被批准用于治疗慢性肾病患者的贫血[3]罗沙司他也正在骨髓增生异常综合征患者中进行研究目前正在进行一项随机双盲安慰剂对照III临床期研究（

NCT03263091）[4]，研究罗沙司他对低输血负荷的非del（5q）骨髓增生异常综合征患者的疗效，纳入患者要求：每8周需输1～4个红细胞单位；患者促红细胞生成素水平＜400 mIU/mL，并且在8

周内未接受红细胞生成刺激剂在招募的24名患者中，38%的患者在至少8周内实现了输血独立性，58%的患者在8周内至少减少了50%的输入红细胞单位治疗28周后，应答率为54%，输血独立性为38%罗沙司他是如今较受关注的口服疗法，用于控制贫血，其初步缓解率高于红细胞生成刺激剂单药疗法。

[3]临床试验结果显示罗沙司他的临床疗效有很大改善，可作为未来骨髓增生异常综合征患者的治疗选择2 端粒酶抑制剂端粒在维持正常造血中起着重要作用，端粒缩短、端粒酶失调被认为在骨髓增生异常综合征、急性髓细胞性白血病的发展中起着重要作用。

[5]端粒酶是一种蛋白质复合物，包括人类端粒酶逆转录酶，是一种RNA模板，具有延长和维持端粒长度功能的特殊蛋白质[6]端粒酶在正常细胞中不活跃，但在许多癌症中水平增高，从而导致其显著增殖研究显示端粒酶活性水平高的骨髓增生异常综合征患者生存率更差。

[2]伊美司他（GRN163L）就是一种有效的特异性端粒酶抑制剂，是与端粒酶模板区互补的寡核苷酸，具有高亲和力结合，导致竞争性抑制[6-7]，目前正在研究用于高输血负荷的低危骨髓增生异常综合征患者（8周内输注红细胞

≥4 U）和红细胞生成刺激剂失效或血清促红细胞生成素＞500 U/L患者的治疗[3, 8]IMerge试验（NCT02598661）目前正在研究II～III期使用伊美司他[2-3]，38名非del（5q

）患者每4周iv伊美司他7.5 mg/kg，其中68%的患者血液学改善在第8、24周，输血独立性分别为45%、26%中位缓解持续时间约为20个月伊美司他是在低危骨髓增生异常综合征难治性患者中具有潜力的新药，但它有一定的不良反应，在治疗骨髓增生性肿瘤的过程中，有血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血等较为常见的不良反应，治疗时需进一步监测。

[2, 7]3剪切体抑制剂剪接因子突变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）是骨髓增生异常综合征中最常见的突变，SF3B1抑制剂包括普拉地内酯类（普拉地内酯A～G、E7107和H3B-8800。

）、herboxidienes（GEX1A和其他GEX家族成员）和剪接抑素（FR901463、FR901464、FR901465、剪接抑素A和sudemycin C、D1、D6、E、F）这些化合物首先被发现为天然产物，对低纳摩尔范围内的癌细胞具有细胞毒性作用，随后被证明以。

SF3B1为靶点[9]普拉地内酯B衍生物H3B-8800是一种口服生物利用的大环内酯小分子，与SF3b复合物结合并调节剪接，Steensma等[10]进行了I期试验，84名入选患者（42名骨髓增生异常综合征、。

4名慢性粒单核细胞白血病和38名急性髓细胞性白血病）中88%有剪接体突变结果显示H3B-8800可能能够抑制骨髓增生异常综合征患者的TMEM14CABRANT剪接具有相对过量的tTEMM14CAJ转录患者最有可能从

H3B-8800治疗中获益SF3B1治疗最常见的副作用是腹泻、恶心、疲劳、呕吐和QTc延长剪接体抑制剂E7107也是普拉地内酯B的半合成氨基甲酸乙酯衍生物，抑制剪接体组装调节蛋白质表达，在临床前研究中显示出独特的广谱抗肿瘤活性。

[11]在SRSF2突变细胞中表现出更多的差异抑制剪接[12]但E7107可产生视神经炎、视力丧失等不良反应[12]该药总体耐受性良好，全身副作用可控；然而少数患者出现视力丧失导致研究终止临床前研究正在进行中，以明确对视神经产生影响的原因和机制。

剪切体抑制剂很多药物正在进行临床前和早期临床研究测试，包括FD-895和蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂（如GSK3326595、JNJ-64619178）等[3]，可以期待更多的靶向药物产生，进一步探索与其他药物进行组合，以提高其临床效果。

4  IDH抑制剂在骨髓增生异常综合征中IDH1/2突变发生率为4%～12%，IDH2突变率高于IDH1突变[13]突变与中性粒细胞计数降低、骨髓母细胞百分比升高、血小板细胞计数升高相关，并且在高风险骨髓增生异常综合征中比在低风险骨髓增生异常综合征中更多发，更易进展为具侵袭性的恶性肿瘤。

[13]突变型IDH可以作为一种治疗靶点，体内外的临床前研究表明，抑制IDH1/2突变酶可降低细胞内2-羟基戊二酸水平，逆转遗传失调，并释放分化阻滞艾伏尼布为突变型IDH1选择性抑制剂在复发/难治性髓系恶性肿瘤的。

I期研究中，12名骨髓增生异常综合征患者被纳入研究，11名有效，其中5名获得完全缓解[14]目前正在进行II期临床试验[3]：让患有IDH1突变的复发/难治性骨髓增生异常综合征（低、高风险骨髓增生异常综合征）患者每天服用。

500 mg艾伏尼布（NCT03503409），进行临床效果和安全性评估，期待其单药活性恩西地布为突变IDH2的选择性抑制剂在骨髓发育不良的情况下，17名骨髓增生异常综合征患者在接受其他治疗方案（如低甲基化药物和。

/或同种异体移植）后，接受I期方案治疗队列的中位年龄为67岁（60.5～73.0岁），客观缓解率为53%，中位反应持续时间为9.2个月，导致平均总生存率为16.9个月[15]IDH抑制剂在急性髓细胞性白血病中表现出显著的单药活性，。

FDA批准艾伏尼布、恩西地布治疗急性髓细胞性白血病根据目前研究显示IDH抑制剂对骨髓增生异常综合征患者也有效果，因此希望在未来II/III期试验中取得更好的结果，使更多骨髓增生异常综合征患者获益5 新型去甲基化剂

guadecitabine（SGI-110）是第二代去甲基化剂，为地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸，解决了第一代去甲基化剂的缺点guadecitabine不易受体内多个器官中胞苷脱氨酶脱氨的影响，半衰期较第一代去甲基化剂长。

[16]guadecitabine对胞苷脱氨酶更具抵抗力，其稳定性提高，可增强DNA融入分裂细胞的能力[16]一项II期临床研究结果表明，阿扎胞苷治疗失败后高危骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者每。

4周服用60 mg/m2 guadecitabine 5 d，结果显示患者有14%的缓解率，中位缓解时间为11 d[17]CC-486是阿扎胞苷的口服制剂，Garcia-Manero等[18]对低风险骨髓增生异常综合征患者进行了。

CC-486的III期随机、安慰剂对照试验将患者按1∶1随机分配至CC-486组（300 mg）或安慰剂，连续治疗21 d或28 d216名患者接受了CC-486（n＝107）或安慰剂（n＝109）治疗。

在CC-486组和安慰剂组中，分别有31%、11%的患者达到输血独立性（P＝0.0002）分别有42.1%、30.6%的患者输注红细胞减少了≥4个红细胞单位，并且CC-486患者的血红蛋白比基线增加了≥

1.5 g/dL（23.4% vs 4.6%）CC-486的血小板血液学改善率更高（24.3% vs 6.5%）两组之间的总死亡率相似，但在前56 d内CC-486组有16名患者死亡，安慰剂组有6位患者死亡，其早期死亡考虑与感染有关。

CC-486可显著提高低危骨髓增生异常综合征和高危疾病特征患者的输血独立性，并产生长时间的改善但其因感染导致的早期死亡的原因需进一步进行临床试验，并观察使用CC-486患者中性粒细胞数量的改变6 免疫检测点抑制剂

针对程序性死亡受体1（PD1）及其配体（PDL1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检测点抑制剂为骨髓增生异常综合征治疗带来了新的可能针对免疫检测点调节因子的多种单克隆抗体，如纳武单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、伊匹单抗正在多个临床试验中进行测试。

Garcia-Manero等[19]进行了II期试验，在去甲基化剂治疗失败后的骨髓增生异常综合征患者中，纳武单抗（PD1阻断剂）和伊匹单抗（CTLA-4阻断剂）作为单一药物进行试验在使用单剂纳武单抗治疗的。

15名患者中，2名患者有反应，但未观察到完全缓解，而使用单剂伊匹单抗治疗的20名患者中有7名患者有反应，3名患者达到完全缓解阿扎胞苷联合纳武单抗或伊匹单抗在骨髓增生异常综合征一线治疗中的有效率分别为75%

、71%，完全缓解率分别为50%、38%Garcia-Manero等[20]进行了帕博利珠单抗（PD1阻断剂）的1b期研究（NCT01953692）该研究包括28例去甲基化剂治疗失败后的骨髓增生异常综合征患者。

在27例纳入结果分析的患者中，3例血液学得到改善，3例骨髓完全缓解，1例部分缓解，14例病情稳定，客观缓解率为4%没有治疗相关死亡，中位平均总生存率为23周，2年生存率为57%，高于去甲基化剂失败后骨髓增生异常综合征患者预期的中位平均总生存率。

免疫检测点抑制剂对去甲基化剂治疗失败的骨髓增生异常综合征患者有一定的作用但据一些研究显示骨髓增生异常综合征患者反应的生物标志物可能不同于实体瘤表型对已知对免疫抑制治疗有较好反应的骨髓增生异常综合征患者可能不会从该策略中获益。

[3]联合方案可能成为新的考虑方向去甲基化剂治疗已被证实可导致PD1/PDL1、CTLA-4水平上调，这就为联合治疗提供了依据7 针对TP53突变药物在10%的骨髓增生异常综合征患者中观察到有TP53突变，与不良预后相关

[21]TP53突变频率高（＞40%）的患者预后比突变频率低的患者差[3]Bernard等[22]研究显示，与具有单等位基因突变的患者相比，具有一种以上TP53改变（突变和/或缺失）的骨髓增生异常综合征患者的预后较差。

eprenetapopt是一种新型药物，可使p53蛋白重构，重新激活其促凋亡和细胞周期阻滞功能，可在TP53突变细胞中恢复野生型p53功能[23-24]Sallman等[23]进行了II期试验（NCT03072043。

），用于探索TP53突变型骨髓增生异常综合征或急性髓细胞性白血病患者中eprenetapopt与阿扎胞苷联合给药的疗效和安全性纳入TP53突变的55例患者（40例骨髓增生异常综合征、11例急性髓细胞性白血病和。

4例骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤）总体反应率为71%，完全缓解率为44%在骨髓增生异常综合征患者中，有50%患者达到完全缓解率，有58%的患者产生了细胞遗传学应答不良反应为高热性白细胞减少症（33%

）、白细胞减少症（29%）和中性粒细胞减少症（29%）Cluzeau等[24]进行了II期试验，纳入52例TP53突变型患者（34例骨髓增生异常综合征、18例急性髓细胞性白血病）在骨髓增生异常综合征中，观察到的客观缓解率为。

62%，包括完全缓解率为47%，中位缓解持续时间为10.4个月中位随访时间为9.7个月，骨髓增生异常综合征的中位总生存期为12.1个月eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变型骨髓增生异常综合征的耐受性良好，可产生较高的临床反应和缓解率，其毒性相对可接受，因此非常期待该药物在。

TP53未突变疾病中的进一步研究8酪氨酸激酶抑制剂rigosertib与包括RAF、PI3K在内的几种激酶的Ras结合域结合，主要通过抑制Ras途径发挥作用，从而导致有丝分裂阻滞和细胞凋亡[25, 3]。

在骨髓增生异常综合征患者中进行的I期试验取得了令人满意的结果，客观缓解率高达53%[25-26]II期试验研究数据显示，阿扎胞苷和rigosertib的组合可能具有协同效应，该阶段研究分别显示62%去甲基化剂难治患者有应答

[27]随机III期试验正在进行[28]，对rigosertib联合阿扎胞苷与单独使用阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征的初治患者进行比较，期待其协同效果9抗CD47的单克隆抗体莫洛利单抗（Hu5F9）是一种抗

CD47的单克隆抗体，具有巨噬细胞检查点抑制剂的功能CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，莫洛利单抗可干扰巨噬细胞上SIRPα受体对CD47的识别，从而阻断癌细胞为避免被巨噬细胞吞噬而使用的自我保护信号。

在骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中，莫洛利单抗联合阿扎胞苷的耐受性和疗效的I期研究显示，联合用药的客观缓解率为91%，完全缓解率为42%[29]其II/III期临床试验正在进行中10 结语HIF

抑制剂罗沙司他的单药治疗缓解率高于红细胞生成刺激剂单药疗法端粒酶抑制剂伊美司他也是具有潜力的新药剪接体抑制剂H3B-8800等可进一步探索与其他药物进行组合以提高其临床活性，考虑更多联合用药的可能IDH

抑制剂在急性髓细胞性白血病中表现出显著的单药活性，以期待用于骨髓增生异常综合征患者新型去甲基化剂解决了第一代的缺点，不易受体内脱氨作用的影响，如guadecitabine骨髓增生异常综合征中免疫检查点的改变产生了多项临床试验，以评估针对这些蛋白质的单克隆抗体（纳武单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗）的活性。

针对TP53突变的新型药物eprenetapopt和阿扎胞苷联合治疗的耐受性良好，可产生较高的临床反应和缓解率酪氨酸激酶抑制剂rigosertib、抗CD47的单克隆抗体莫洛利单抗也在进行II/III期临床试验。

综上所述，骨髓增生异常综合征治疗进入新时代，多种新的靶向治疗和免疫治疗药物为这些患者提供了新的治疗选择新药单用或联合治疗将是未来的主要研究方向通过基因检测为骨髓增生异常综合征患者提供个体化的方案相信随着研究的深入，将会有更多有效的新药应用于骨髓增生异常综合征的临床治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略） 来  源：王庚，田执梁．骨髓增生异常综合征治疗药物的研究进展  [J]. 现代药物与临床, 2022, 37(2): 433-438 .