生活饮用水检测项目意义(生活饮用水重金属检测项目)一篇读懂

衷心希望药典委员会的老师们能够更加体察民情，积极响应全球药典法规”一致化”倡议，简化制药用水检验工作

 

【前言】本文作者叶伟锋，来自厦门特宝生物工程股份有限公司中控室，作者用心良苦，搜集整理大量素材，证明中国药典用水部分检测项目不合理，也希望更多人能够转发，转到药典委老师能够看到，争取在2020版药典能够得到简化，给制药行业减少很多不必要的成本，也给检验员减少很多不必要的工作，

本文很有价值，内容较长，希望您能耐心读完，谢谢！在蒲公英论坛上看到张金巍老师那篇“制药用水，给我带来的困惑”文章，感触颇深USP的全球药典法规的”一致化”倡议已经提了这么多年，中国制药用水检测的为什么还是这么繁杂？于是我们科室顺着张老师思路自己去深入去对比了中美欧制药用水的标准。

试图以欧美药典的科学性来评估中国药典部分项目的合理性目前，我们有很充分的理由证明中国药典制药用水检测部分项目并不合理，尤其注射用水的氨、重金属项目没必要做分析如下：首先，我们看一下中美欧药典纯化水标准对比：

然后，我们看一下中美欧药典注射用水标准对比：

通过总结可以发现，三大药典的主要发展历程如下：

截至目前，CP、USP和EP三大药典主要差异包括：1、CP比EP多出了pH、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约5项目；比USP多出了性状、pH、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约7项目2、 USP对于WFI和PW的采用相同的电导率检测极限值，但是CP、EP对WFI和PW则采用不同的电导率检测极限值。

3、EP保留了"硝酸盐"化学检测项，USP认为"硝酸盐"检测和电导率检测重复，没有硝酸盐项目4、USP已经于1996年取消PW和WFI的重金属检测要求，EP于2009年2月取消WFI的重金属检测要求，但保留了PW的重金属检测要求，原因在于EP针对PW和WFI执行不同的电导率标准。

制药用水检验工作发展趋势如下：

二、原因分析那么为什么中国药典比其他药典多出这么多项目，感觉主要有两大方面也许还有其他原因和顾虑，欢迎大家分析补充（1）与中国饮用水标准有关对比分析一下中国GB5749-2006《生活饮用水指标》、美国国家饮用水标准（2002年版）、《欧盟饮用水水质指令》(98/83/EC)、世界卫生组织《饮用水水质标准》第二版。

氨，硝酸盐和亚硝酸盐3者主要是由氨氮产生，截取部分指标进行对比（见表1 GB、WHO、欧盟、美国饮用水部分标准对比），可以看出：在欧洲，各国对饮用水的氨氮有严格控制，在中国国标GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》对饮用水氨氮也有与欧盟相同的规定（≤0.5mg/L），但作为非常规指标(根据地区、时间或特殊情况需要的生活饮用水水质指标)只是在特殊时才进行检测，但未强制要求检测。

而欧盟对饮用水中的氨氮有明确的要求≤0.5mg/L，并且要求强制检测欧洲各国对饮用水进行了很好的管理，因此欧洲药典纯化水没有必要再进行氨的进行监测再比如，亚硝酸盐在GB5749-2006《生活饮用水指标》里面属于资料性附录里的指标，资料性附录是作推荐性参考的，并不一定强制要求。

2.与中国药典对电导率的要求有关从对比可以看出美国药典对纯化水的电导率控制最为严格(≤1.3μs/cm，25℃)，但其他化学指标测试全部取消，欧洲药典和中国药典对纯化水的电导率的要求是相同的（≤5.1μs/cm，25℃），欧洲药典保留了硝酸盐和重金属2个化学指标，而中国药典则保留硝酸盐、亚硝酸盐、氨、重金属等较多的化学指标。

来共同保证电导率达到5.1μs/cm时的纯化水还能满足使用要求但是这里却有一个问题没法说清，那就是中国药典注射水的电导率标准是(≤1.3μs/cm，25℃)，但是为什么也保留了众多的化学指标？三、项目合理性评估

目前我们的评估进展总结如下：

项目1：重金属项目不合理  理由：1.1.    美国药典认为，如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求，那么重金属项目不会不合格USP39-1231制药用水章节认为：“重金属检查的替代方法没有必要，因为①原水标准（国家初级饮用水条例）中对各 个重金属的规定，严于USP22 注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度（约 0.1ppm）； ②现代水系统的结构材料不会释放重金属污染物；③这一项检查结果为阴性——没有见 过重金属单项不合格的（即重金属检查不合格，而其他检查项合格），因为现行的饮用 水标准已经有重金属检查项。

中国药典纯化水保留重金属、亚硝酸盐、不挥发物等几个重要化学项目，很大程度是为了来共同保证电导率达到5．1us／cm时的纯化水还能满足使用要求而公司的纯化水标准是按注射水标准来的，标准是1.3us／cm.。

2. 美国药典委员会认为关于重金属一项原有测定方法的灵敏度仅为mg/L级，而美国饮用水标准中一些金属离子的限度为μg/L级，远比USP规定严格中国药典的重金属检查法是指在 在实验条件下能够与硫代乙酞胺反应生成沉淀的金属杂质。

如Ag, Pb, Hg,Cu, Cd, Bi, Zn, Co, Ni等，其中铅Pb最常遇到，且易积蓄中毒，因此，检查时以Pb为代表对比中国饮用水和美国饮用水的标准，发现中国饮用水标准中对各个重金属的规定，也都基本上严于中国药典注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度（约 0.1ppm）。

3．欧洲药典5.0版注射水有重金属检查项目，但是5.0以后删除了重金属项目EP纯化水一直有重金属检查项目，但是规定“如果散装纯化水符合散装注射用水（0169）的电导率的规定，则不需要进行重金属检测这也说明欧洲药典认可如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求，那么重金属项目不会不合格，可以不用检测。

4.国外《制药技术》2005年1月文章《USP电导率和EP重金属项目的对比》结果表明：USP电导率可以确定水样中是否含有重金属，且USP的电导率检测灵敏度高于EP的重金属检测方法，电导率测试可以替代重金属项目。

数据结果见下图             

0.01ppm的标准铅溶液的电导率为1.63us/cm；0.1ppm的标准铅溶液的电导率为6.82us/cm，无法通过USP的电导率检测要求，但是却能通过EP的重金属检测，说明USP的电导率检测灵敏度高于EP的重金属检测方法。

这里有个问题：重金属在水中是否完全以离子形式存在？  我们认为在低浓度下，重金属在水中是完全解离的（1）因为目前中国药典的现有方法是硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。

若不是完全解离，则会有部分重金属无法被检出（2）可以从溶解度进行解释查阅得知，PbSO4的溶解度为0.0041g/100g水(20℃)，换算一下就是41ppm，远远大于药典规定的标准0.1ppm同理，Pb(NO3)2在水中溶解度为56.5g/100g水。

5.回顾我们公司近2年年终回顾数据和5年验证数据，显示电导合格，重金属项目没有不合格过且我们公司自己的研究实验也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准，那么重金属项目不会不合格实验过程见下方：（1）将1000ppm的标准氨溶液稀释成100ppm、10ppm、1ppm、0.2ppm、0.02ppm、0.002ppm的梯度，并测电导率。

（2）将100ppm的标准铅溶液稀释成10ppm、1ppm、0.1ppm、0.01ppm、0.001ppm的梯度，并测电导率。得到的数据如下：

可以看到：（1）当氨浓度为0.2ppm时，电导率为3.12us/cm；所以如果电导率不超过1.3 us/cm时，溶液中氨的浓度肯定不会超过0.2ppm（2）当铅浓度为0.1ppm时，电导率为28.4us/cm；所以如果电导率不超过1.3 us/cm时，溶液中铅的浓度肯定不会超过0.1ppm。

7.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨和重金属项目这里的替代，应该意思可以直接用电导率项目来替代氨和重金属项目把氨和重金属删掉可以用电导率来定义水的化学纯度，因为电导率代表的是水中总离子数，而氨和重金属在水中又是以离子形式存在。

2005版《中国药典》要求做氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳、硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物等项目检查后来2010版《中国药典》用电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐及二氧化碳5项检查是直接把这5个项目删除现在2017年，应该是药典委自己意识到电导率也能替代氨和重金属。

图  2017年《中国药典分析检测技术指南》制药用水电导率检测截图结论：目前，不仅有法规支持、文献资料支持、研究实验都表明，将水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时，可以不测试氨和重金属，因为此时氨和重金属的浓度都肯定不会超过药典规定的限度。

故中国药典的注射用水在有电导率检测的情况下，可以不用做重金属项目项目2：   氨项目不合理理由：1.欧美药典制药用水不要求做氨项目，认为电导率检测可以替代氨等化学项目电导测量的是溶液的导电能力测量的是溶液的总的离子浓度。

电导率控制的好，水中的离子总量也能得到有效控制在《美国药典》 23 版前，纯化水和注射用水的化学质量要求是用一系列专属和非 专属的化学检验方法规定的，目的是检查由于纯化不完全或不适当而引入的化学杂质后来美国药典认为多阶段电导率检 查法用以检测离子污染（多数为无机离子），替代除重金属外的所有无机化学检查（如， 铵盐、钙、二氧化碳、氯化物和硫酸盐等）。

2． 电导率检测不仅可以替代这些化学项目，而且更加精确快速简便氨等化学检验项目采用限量检测的办法，通过目测判定精确度差，带有较大的主观性而且极易受到取样容器、取样过程、周围环境、样品等待和人为操作等诸多因素的影响。

而电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量，既精确、简化，又能在线测量、随时监测水系统的工作情况3.松顿公司的AnthonyC. Bevilacqua, 博士的论文《Harmonization of Conductivity Tests for Pharmaceutical Waters》显示美国药典在建立电导率标准时，也建立了0.3ppm的氨模型，计算了水中各种离子的电导率。

结果表明制药用水的电导符合1.3us的标准，那么氨肯定不会不合格数据如下：

从这个模型溶液得到数据可以得到：（1）. 在25℃下，理想化取溶液中所有离子的最小电导率值，然后相加，得到氨模型溶液在0.3ppm下最低可能的电导率是：0.03+0.02+0.02+0.00+1.22=1.29μS/cm。

四舍五入，美国药典的电导率标准就采用1.3μS/cm（2）实际检测数据中，0.3ppm氨模型溶液在pH为6.6时，溶液的电导率最小，为2.14μS/cm故当电导率≤1.3μS/cm（25℃）时，氨是肯定不会超标（超过0.3ppm）。

将纯化水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时，不进行氨的测试，是合理另外北京大学一篇《低电导率的纯化水免除氨化学测试的研究—以某公司纯化水为例》论文也显示：（1）电导率2.38μS/cm（25℃）对应氨的浓度是0.3ppm，电导率1.3μS/cm（25℃）对应氨的浓度是0.16ppm。

因此当电导率≤1.3μS/cm（25℃）时，氨是肯定不会超标（超过0.3ppm）（2）电导率5.1μS/cm（25℃）只能保证氨小于0.64ppm,不能保证氨（0.3ppm）测试合格因此中国药典规定纯化水电导率在不大于5.1μS/cm（25℃），需要测试氨是合理的。

而注射用水的规定并不合理5.回顾我们公司近2年年终回顾数据以及5年验证数据，只要电导率合格，氨检测没有不合格过我们公司自己的研究也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准，那么氨项目不会不合格见前面重金属分析。

6.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨见前面重金属分析结论：低电导率下，氨已经低于限度要求，再进行氨的化学测试，从质量角度是没有意义的，浪费成本免除氨的化学测试当电导率≤1.3μS/cm（25℃）时，氨是肯定不会超标（超过0.3ppm）。

中国药典规定纯化水电导率在不大于5.1μS/cm（25℃），需要测试氨是合理的而注射用水的电导率标准是≤1.3μS/cm（25℃），但是却还要测试氨项目，并不合理3.其他项目另外pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐是否合理还需要进一步分析确认。

目前我们掌握的知识如下：pH项目不合理理由：1. 欧洲药典和美国药典的纯化水和注射用水都没有pH或酸碱度项目美国药典提到，pH 值检查对于电导率检查来说，是多余的美国药典委员会认为，在大气平衡条件下，如果纯化水和注射用水电导率符合不超过1.3us／cm的标准，pH就不会不合格。

美国药典23版后就废除了纯化水和注射用水的pH测试，并认为，如果纯化水和注射用水通过了电导率的测试，也必会通过pH测试因为水的pH小于5，那么其电导率必定会大于1．3uS／cm(25℃)，如果pH大于7，那么水中存在的氨、胺等就会促使CO2解离成HCO3-，则水的电导率必定也会大于1．3uS／cm。

不挥发物项目不合理理由：摘抄自SFDAIED论坛帖子《建议删除中国药典注射用水中不挥发物检测项目》如下：（1）从检测原理分析注射用水中的不挥发性杂质由细菌、病毒、热原、悬浮物、无机盐、有机物等组成对于有机物，有总有机碳（TOC）检测项目控制；

对于无机物，有电导率检测项目控制；对于悬浮物，如果悬浮物都能有，那么无机物和有机物肯定超标了；对于细菌，有微生物限度检测项目控制；对于病毒、热源，有细菌内毒素控制即对于各类不挥发物均有控制（2）从检测时效性分析。

检测的过程至少需要1名员工，2天的时间，其余理化项目检定仅需2小时即可完成即，检项，无法对水质情况做出及时反馈，且增加多余的人力成本和时间成本（3）与国外先进标准对比美国药典USP，早在2000年就去除了注射用水中（不挥发物）检测项目。

欧洲药典EP与日本药典JP亦没有的检项（4）从与药典项目起草人的对话分析本人曾与起草该条款的老师有过交流，得到的解释是该项目的意义为：从整体上控制不挥发性杂质的总量但是，现行的标准是不得大于1mg/100ml，经过实际操作和计算：。

0.5mg/100ml的NaCl新制溶液（使用WFI）的电导率约为10µS/cm，已远高于注射用水不大于1.1µS/cm（20℃）的标准0.5mg/100ml的葡萄糖新制溶液（使用WFI）TOC为2mg/L，已远高于注射用水不大于0.5mg/L的标准。

故，此检项控制标准无法达到其从整体上控制不挥发性杂质总量的目的 四、总结及建议：（1）中国药典注射用水的氨、重金属项目没必要测，可以删除pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐是否合理还需要进一步分析确认。

（2）建议加强饮用水的控制，从而减少制药用水的检测；或纯化水电导率采用USP的标准，从而删除纯化水氨、重金属项目学识有限，不足之处，请各位见谅衷心希望药典委员会的老师们能够更加体察民情，积极响应全球药典法规”一致化”倡议，简化制药用水检验工作。

关于氨、重金属的分析，以及pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐的进一步确认，有需要交流的可以加我qq857717992或我邮箱yeweifeng@amoytop.com进行交流探讨原稿整理，已经永久收藏到药文网。

关注公众号，发送消息“制药用水”，即可获得下载地址，永久收藏！ 文末：向本文作者叶伟锋表示感谢！这种务实的精神值得我们学习，联系邮箱：yeweifeng@amoytop.com