gszs(骨髓增生异常综合症能治好吗)学会了吗

原文链接:Lyu ZS， Tang SQ， Xing T， Zhou Y， Lv M， Fu HX， Wang Y， Xu LP， Zhang

 

【一分钟秒懂要点】1、 作为骨髓微环境的重要组分，骨髓血管内皮祖细胞（EPC）对造血干细胞发挥着重要调控作用本团队前期系列工作率先揭示了骨髓EPC损伤所致造血干细胞异常是导致移植后造血重建不良的重要原因，但是EPC损伤机制尚待深入阐明。

2、 本研究整合临床队列、体外实验和小鼠模型首次揭示：糖酵解异常是骨髓EPC损伤及其造血支持能力下降的新机制，为化疗、放疗和造血干细胞移植等治疗后造血重建不良患者基于发病机制的精准治疗策略的建立提供了潜在新靶点。

3、 本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金重点项目等基金资助4、 第24届欧洲血液学年会（EHA）和第48届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT）口头报告，以Article形式发表于Haematologica杂志。

北京大学血液病研究所团队聚焦“骨髓微环境与造血调控”，开展了系列创新性转化研究随着异基因造血干细胞移植体系的不断完善，移植后绝大多数患者能够达到快速稳定的供者来源的造血重建但是，移植后造血重建不良是随着异基因造血干细胞移植广泛应用而出现的新的严重并发症，尚无有效的临床防治措施，是导致移植失败的重要原因之一。

因此，造血重建不良发病机制的深入阐明及其新型防治策略的建立是造血干细胞移植领域亟待解决的重大国际难题从2013年开始，黄晓军教授、孔圆教授带领团队聚焦“骨髓微环境与造血调控”，致力于移植后造血重建不良等移植重要并发症的发病机制及其防治策略的创新性转化研究。

历经十年耕耘，系列研究成果入选国家“十三五”科技成果成就展团队系列工作率先揭示了：(1)骨髓微环境多组分异常，特别是骨髓EPC损伤所致造血干细胞功能异常是导致移植后造血重建不良的重要原因（Blood 2016，AJH 2018，STTT 2021

等）Blood杂志对本团队工作发表专评：“迈出植入功能不良从机制研究走向治疗的第一步”(2)基于机制研究成果，通过前瞻性单臂临床试验（Blood Adv 2019）和前瞻性、开放标签、随机对照III期临床试验（。

BMC Med 2022）证实：①移植前骨髓血管内皮细胞<0.1%是移植后造血重建不良发生的危险因素，能够用于高危患者的早期预警；②创建了移植后造血重建不良的防治新方案，将ROS清除剂（NAC）“老药新用”成功转化应用，通过改善移植后骨髓EPC损伤，促进了移植后白血病患者的造血重建，部分改善了移植预后。

揭示糖酵解异常是骨髓EPC损伤及其造血支持能力下降的新机制，为造血重建不良患者提供了潜在的治疗新靶点本团队前期工作提示，骨髓EPC为移植后造血重建不良的发病机制及临床防治研究开辟了崭新的视角但是，骨髓EPC损伤，特别是其造血支持能力受损的分子机制及其调控策略仍是亟待解决的重要科学问题。

近年研究发现，糖酵解是血管内皮细胞的主要能量来源，PFKFB是糖酵解通路的关键限速酶，其中PFKFB3主要表达在血管内皮细胞等细胞中能量代谢异常、特别是PFKFB3介导的糖酵解异常在血管内皮细胞增生性疾病中发挥着重要作用，具有潜在的治疗价值。

但是，糖酵解是否参与调控骨髓EPC数量和功能，特别是EPC的造血调控能力，尚待阐明2022年10月1日，北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心黄晓军教授、孔圆教授作为共同通讯作者，吕中石博士作为第一作者，在Haematologica杂志发表了题为“Glycolytic enzyme PFKFB3 determines bone marrow endothelial progenitor cell damage post chemotherapy and irradiation”的研究论文，揭示骨髓血管内皮祖细胞损伤的新机制及其靶向修复新策略。

本研究通过前瞻性临床队列研究发现，与移植后造血重建良好患者和健康人相比，糖酵解通路的关键酶PFKFB3在移植后造血重建不良患者损伤的骨髓EPC中异常高表达通过骨髓EPC体外损伤模型、放疗或化疗所致骨髓造血损伤的小鼠模型、以及骨髓血管内皮细胞特异性过表达PFKFB3的小鼠模型进一步证实，PFKFB3诱导的糖酵解异常增高导致骨髓EPC功能损伤，抑制其造血支持能力。

与之相反，抑制PFKFB3能够修复骨髓EPC功能损伤，改善其造血支持能力上述结果提示，糖酵解关键酶PFKFB3异常激活是导致骨髓EPC损伤及其造血支持能力下降的新机制，是EPC靶向修复的潜在治疗新靶点关于PFKFB3导致骨髓EPC损伤的机制，本研究首次发现了PFKFB3通过上调促凋亡的转录因子FOXO3A及其下游凋亡相关分子的表达，导致骨髓EPC损伤。

此外，PFKFB3通过激活骨髓EPC的NF-κB通路，促进其下游粘附分子E-selectin表达、并减少造血因子SDF-1的表达，从而降低EPC的造血支持能力因此，本研究整合临床病例资源、体外实验和小鼠模型揭示糖酵解异常是骨髓EPC功能损伤的新机制。

糖酵解抑制剂通过修复骨髓EPC损伤，改善其造血支持能力因此，骨髓EPC的糖酵解相关途径有望成为造血重建不良患者潜在的治疗新靶点

研究者解析：移植后造血重建不良既是导致造血干细胞移植失败的重要原因之一，也是研究造血损伤调控的理想模型在前期系列工作基础上，本研究率先揭示了：①糖酵解关键酶PFKFB3异常激活是导致骨髓EPC损伤及其造血支持能力下降的新机制，并参与了化疗、放疗和移植后造血重建不良的发生；②PFKFB3通过调控FOXO3A介导的凋亡和炎症相关分子表达增高和造血调控因子SDF-1表达降低，导致骨髓EPC损伤；③PFKFB3抑制剂可通过修复骨髓EPC损伤，促进化疗、放疗和移植后的造血修复。

总之，本研究揭示了骨髓EPC损伤的新机制及其靶向修复新策略，为化疗、放疗和造血干细胞移植等治疗后造血重建不良患者基于发病机制的精准防治策略的建立提供了新靶点，具有重要临床转化应用价值原文链接：Lyu ZS, Tang SQ, Xing T, Zhou Y, Lv M, Fu HX, Wang Y, Xu LP, Zhang XH, Lee HY, Kong Y*, Huang XJ*. Glycolytic enzyme PFKFB3 determines bone marrow endothelial progenitor cell damage post chemotherapy and irradiation. Haematologica. 2022; 107(10):2365-2380.